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间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是富足性LBCL的一种侵袭性萧瑟亚型。本文证据 1 例萧瑟的IE期结外ALK阳性LBCL病例，其领先发源于眼球结膜。1 例 63 岁女性患者因左眼球结膜肿物抓续 6 个月，伴肿胀、难过 3 天就诊。眼部查验夸耀左脚下方结膜囊内有一 8 mm大小轻度凸起的粉红色肿物。镜下可见肿瘤由大的免疫母细胞性和浆母细胞性大淋巴样细胞构成开云kaiyun，散在间变性或多核大细胞。免疫表型上，肿瘤细胞抒发ALK、CD10、CD138、κ轻链、MUM1、BOB.1、OCT-2、CD4、CD45、上皮膜抗原（EMA）、CD79a、CD38和AE1/AE3，不抒发CD20、PAX5、λ轻链、BCL6、CD30及统统其他T细胞抗原。基因重排检测后果夸耀单克隆免疫球卵白重链（IGH）/κ轻链（IGK）/λ轻链（IGL）和T细胞受体δ链（TCRD）重排。荧光原位杂交（FISH）检测未发现BCL2、BCL6或MYC重排。此外，病变组织原位杂交未检测到EB病毒。勾通组织病理学和影像学查验，该肿瘤会诊为IE期ALK阳性LBCL。未进行进一步救济。术后 6、15 和 21 个月随访时，患者现象艰深，无显着不适。本病例是首例发达为眼球结膜肿物的原发性结外ALK阳性LBCL，极为萧瑟，且其格式学和免疫组化特征与多种其他肿瘤雷同，易导致误诊。普及对本病例所呈现疾病的意志，有助于早期准确会诊和妥当救济。

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背 景

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，是占富足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）<1% 的萧瑟亚型。该疾病具有独到的免疫母细胞性和/或浆母细胞性格式学特征，泛B细胞记号物抓续阴性或局灶性弱抒发，同期得回浆细胞相关记号物，因染色体易位t(2;17)(p23;q23)导致网格卵白（Clathrin）基因与ALK基因交融而产生颠倒ALK抒发，并发源于生发中心后B细胞。然而，原发性结外部位受累极为萧瑟，如鼻咽、扁桃体、舌、消化说念、卵巢、软组织、乳腺、胰腺和皮肤。本文证据首例发达为球结膜肿物且伴颠倒T细胞受体（TCR）重排的原发性结外ALK阳性LBCL萧瑟病例，该病例不为大多数病理医生所熟悉，且与其他肿瘤具有雷同的格式学和免疫组化（IHC）特征，可能导致误诊。普及对该疾病的意志有助于早期准确会诊和妥当救济。

病 例

患者女，63 岁，因左眼球结膜肿物抓续 6 个月，伴肿胀、难过3天就诊。自觉现以来，肿物大小未显着增大。那时未引起疼爱，也未禁受救济。然而，3天前出现肿胀、难过。患者8年前曾行主动脉瓣置换术。个东说念主史无颠倒。无免疫劣势，尤其无东说念主类免疫劣势病毒（HIV）感染。患者无淋巴造血系统肿瘤及遗传性疾病眷属史。眼部查验夸耀左眼结膜囊内有一 8 mm大小轻度凸起、无蒂、粉红色的上皮下肿物，发达为“鲑鱼斑”（图1，咫尺节图像），可随眼球动弹而挪动，伴周围结膜充血、水肿。血旧例、生化查验及乳酸脱氢酶水平均未发现颠倒。为对该患者进行深刻诊治，在结膜肿物切除术后行正电子放射断层扫描/计较机断层扫描（PET/CT）查验，未发现体内其他阳性景色。

▲图1 左眼结膜囊内有一个8mm稍微凸起、无蒂、粉红色的上皮下肿块，被描绘为“鲑鱼斑”

大体查验夸耀，标本名义光滑，切面实性，灰白色，局灶性暗红色，大小为 1.3×0.9×0.6 cm。镜下查验夸耀，低倍镜下肿瘤界限了了，结膜上皮下间质内可见单一格式的淋巴样细胞富足浸润（图2A），并局灶累及副泪腺（图2B）。大部分名义上皮剥脱缺失。肿瘤由大小一致的中至大免疫母细胞性和浆母细胞性细胞构成。呈免疫母细胞格式的肿瘤细胞细胞质丰富，呈淡嗜酸性、嗜碱性或双嗜性；细胞核大而圆，染色质呈泡状，核膜清晰，可见单个显赫、位于中央的嗜酸性核仁（图2C）。浆母细胞略小，细胞质嗜碱性或双嗜性，细胞核大而圆，位于中央或偏位，染色质凝华，可见一个显着的核仁或多个小的左近核仁（图2D）。局灶可见多核或双核的多形性肿瘤巨细胞（图2E）。此外，核辩别活性活跃，易见，每高倍视线可达 16 个。还可见局灶性坏死、大王人凋一火碎屑及出血（图2F）。基于团员酶链响应（PCR）的克隆性说合按BIOMED-2决策对免疫球卵白（Ig）和T细胞受体（TCR）进行检测。后果夸耀单克隆免疫球卵白重链（IGH）/κ轻链（IGK）/λ轻链（IGL）及T细胞受体δ链（TCRD）重排；未检测到单克隆TCRB及TCRG重排。荧光原位杂交（FISH）检测未发现BCL2、BCL6或MYC重排。此外，病变组织原位杂交未检测到Epstein-Barr病毒（EBV）感染。

▲图2 间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤

鉴于初度免疫组化（IHC）仅夸耀CD79a局灶弱阳性，遂接收链霉亲和素-过氧化物酶法分批进行免疫组化检测，并竖立适合的阳性对照以进一步明确肿瘤性质。免疫表型上，肿瘤细胞富足抒发ALK（细胞质阳性，核周强化）（图3A）、CD10（图3B）、CD138（图3C）、κ轻链、MUM1、BOB.1（图3D）、OCT-2（图3E）、CD4（图3F）、CD45、上皮膜抗原（EMA）（图3G）及波形卵白（Vimentin）。此外，肿瘤细胞局灶弱阳性抒发CD79a（图3H）、CD38、IgA（图3I）、细胞角卵白（CK，AE1/AE3）及CD99（质膜染色）；不抒发CD20（图3J）、PAX5、λ轻链、IgG、IgM、BCL6、CD30、CD21、CyclinD1、c-MYC、BCL2、CD3、CD5、CD43、CD8、TIA-1、CD56、CD117、髓过氧化物酶（MPO）、结尾脱氧核苷酸升沉酶（TDT）、S-100、HMB45、结卵白（Desmin）、INI-1及BRG1。增殖指数（Ki67）约为 70%。ALK呈细胞质散播及核周模式，辅导高尔基体定位。

▲图3 间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤的免疫组化染色

基于上述不雅察，最终会诊为左眼球结膜原发性ALK阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL），证据Ann Arbor分期系统，该肿瘤被归类为IE期，海外预后指数（IPI）评分为 0 分。患者禁受手术切除，无并发症发生。因无任何救济指征，未进行进一步救济。术后复诊及 4 周随访时，结膜留传瘢痕，但患者无临床症状，血旧例、生化查验及乳酸脱氢酶水平均在闲居规模内。术后 6、15 及 21 个月随访时，患者现象艰深，无显着不适，连续规矩随访。

讨 论

外传合东说念主员所知并勾通平庸的文件检索，合计ALK阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是富足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种萧瑟亚型，此前未见发生于结膜的报说念。在旧例病理查验中识别该疾病仍具有挑战性；然而，意志该疾病至关进攻，因其具有侵袭性临床病程，且用于典型DLBCL的旧例救济疗效有限。因此，病理医生应珍藏该淋巴瘤以作出准确会诊。

临床上，ALK阳性LBCL可发生于各年事组（规模：9-90 岁）。男性发病率高于女性（男/女：5:1），每每发达为纵隔肿物或富足性淋讨好肿大。约半数患者出现B症状，而1例男性患者发生自觉性肿瘤熔解抽象征。大多数病例与免疫欺压无关，而 1 例同一东说念主类免疫劣势病毒（HIV）感染。值得矜重的是，1 例因溃疡性结肠炎禁受硫唑嘌呤救济。现在尚无东说念主类疱疹病毒8型感染的报说念，但已有 2 例EB病毒（EBV）感染的报说念。

组织病理学上，ALK阳性LBCL以单一格式的免疫母细胞性和/或浆母细胞性外不雅为特征，淋讨好内呈富足性或窦样浸润模式，结外部位呈富足性或片状滋长模式。配景中可见小淋巴细胞和熟练浆细胞，而1例萧瑟病例伴有显赫的中性粒细胞浸润。

ALK阳性LBCL的免疫表型合适浆母细胞分化；因此，肿瘤细胞富足抒发浆细胞记号物、CD45及B细胞特异性转录因子（包括BOB.1和OCT-2），而熟练泛B细胞记号物抒发下调，多呈阴性或偶见局灶弱阳性。肿瘤细胞每每T细胞和细胞毒性记号物阴性；然而，半数病例颠倒抒发提拔T细胞记号物CD4。上皮膜抗原（EMA）每每阳性，而细胞角卵白AE1/AE3呈局灶弱阳性（核周点或细胞质），这可能激励低分化癌的会诊假说。CD30每每阴性，但 12% 的病例呈局灶弱阳性。99% 的病例通过免疫组化检测到ALK抒发，大多数发达为细胞质颗粒状染色，而 2 例ALK阴性病例通过荧光原位杂交（FISH）检测到ALK易位。此外，ALK易位是该肿瘤发生中的要津事件，可激活STAT3信号通路，进一步上调下贱PRDM1/BLIMP1（浆细胞分化的主要调控因子）及c-MYC过抒发（无MYC易位）。最近有报说念称CD3、CD33和CyclinD1存在颠倒抒发。

此外，生发中心相关抗原（包括CD10和BCL6）在部分病例中可单独或共同抒发，本报说念病例亦是如斯。ALK阳性LBCL臆测发源于具有浆母细胞分化的生发中心后B细胞。这激励以下可能性：某些亚群可能①着手于生发中心B细胞；②受生发中心微环境影响；或③通过体细胞突变得回CD10抒发。CD10和BCL6共抒发也有报说念，维持至少部分ALK阳性LBCL可能着手于生发中心B细胞（生发中心浆母细胞）的假说。然而，本例患者CD10阳性、BCL6阴性、MUM1阳性。计议到BCL6抒发主要局限于生发中心B细胞，本例BCL6缺失可能辅导这些细胞并非发源于生发中心B细胞。

细胞遗传学上，ALK阳性LBCL发达为特征性ALK基因重排，统统重排均导致ALK卵白过抒发和致癌激活。B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中Ig/TCR克隆性检测的克隆性基因重排检测夸耀，免疫球卵白重链（IGH）和κ轻链（IGK）基因重排检测明锐性为91.18%，T细胞受体（TCR）基因重排检测率为 3.68%。ALK阳性LBCL每每发达为Ig重排，无TCR基因重排。然而，部分病例无单克隆Ig重排，这可能是由于靶序列零落共鸣或体细胞高频突变导致靶位点编削所致。此外，部分报说念病例检测到TCR重排，本例亦夸耀Ig/TCR重排，这可能酿成于B细胞和T细胞发育的最早阶段。不然，高负荷B细胞淋巴瘤中的极少响应性T细胞不及以产生多克隆配景。传统上，TCRG和TCRB是金表率靶标，而TCRD（每每与TCRG集会）仅期骗于明确的临床需求，且TCRD模板匮乏易导致优先扩增和假克隆性。此外，着实的克隆性TCRD重排可能与恶性淋巴增殖无关。本例可从此角度证据。

由于本例疾病发源于结膜，主要鉴别会诊可能包括低分化癌、小圆细胞肿瘤（如横纹肌赘瘤和无色生性玄色素瘤）、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、髓系赘瘤、EB病毒阳性LBCL、富足性大B细胞淋巴瘤，非专指型（DLBCL，NOS）。然而，整合临床病理尊府（包括临床病史、部位、组织格式学、一组免疫表型及分子遗传学特征）对淋巴瘤的准确会诊至关进攻，多参数记号物评估具相关键价值。

总之，本文证据 1 例极为萧瑟的ALK阳性LBCL病例，其发达为球结膜肿物，且与多种其他肿瘤具有雷同的格式学和免疫组化（IHC）特征，可能导致误诊。咱们的训戒标明，对该疾病的意志是完结早期准确会诊和妥当救济的必要要求。关于任何亚型的结膜淋巴瘤，永久随访王人是必要的，因为系统性疾病可能在启动会诊后数月或数年发生。

参考文件：

Guo XH开云kaiyun, Li CB, Cao HH, Yang GY. Primary anaplastic lymphoma kinase-positive large B-cell lymphoma of the left bulbar conjunctiva: A case report. World J Clin Cases. 2024 Jan 26;12(3):657-664. doi: 10.12998/wjcc.v12.i3.657. PMID: 38322452; PMCID: PMC10841960.

发布于：江苏省